12月20日，記者從西北大學(xué)獲悉：該校化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院教授樊海明團(tuán)隊(duì)在肝特異性納米對比劑與磁共振肝膽成像研究方面取得重要進(jìn)展，該工作不僅為設(shè)計(jì)兼具高親和性與高特異性的納米對比劑提供了新策略，而且為肝癌早期發(fā)現(xiàn)提供了新的影像診斷工具，極大提高了微小肝癌病灶（<0.5厘米）檢出率。
肝癌是全球最常見的、高致命性惡性腫瘤之一。“肝癌的早期診斷是提升患者生存率和改善預(yù)后的關(guān)鍵。與其他癌癥不同，肝癌是唯一可通過影像進(jìn)行臨床診斷的惡性腫瘤。”樊海明說，“磁共振肝膽成像被認(rèn)為是目前最靈敏的肝癌影像診斷手段，其中肝細(xì)胞特異性對比劑的靈敏度和特異性決定了增強(qiáng)磁共振成像對早期肝癌診斷效果。”
據(jù)介紹，目前臨床應(yīng)用的肝細(xì)胞特異性對比劑（主要為釓塞酸二鈉）信號增強(qiáng)低、特異性和親和力不足，導(dǎo)致其對小于1cm的早期肝癌微小病灶難以定性檢出，對1-2cm的病灶檢出率僅有47%，難以滿足早期肝癌精準(zhǔn)診斷需求。
針對上述難題，樊海明團(tuán)隊(duì)通過系統(tǒng)深入研究，首次提出了動態(tài)同步熱分解法，實(shí)現(xiàn)了高單分散、尺寸可控的超小鐵氧體納米材料宏量制備，并以此構(gòu)建了超小錳鐵氧體T1納米對比劑。該對比劑通過偶聯(lián)靶向肽，實(shí)現(xiàn)了對活體小鼠乳腺癌全身轉(zhuǎn)移瘤高分辨磁共振顯像，有效檢出亞毫米級腫瘤病灶（0.4mm）。
在前期系列研究基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)研發(fā)出新型、雙靶點(diǎn)的肝細(xì)胞特異性準(zhǔn)順磁超小錳鐵氧體納米對比劑。該對比劑可通過與肝細(xì)胞的SLC39A14和OATP1兩種受體高效結(jié)合，特異性靶向肝細(xì)胞，并利用兩個(gè)受體均在正常肝細(xì)胞高表達(dá)、腫瘤細(xì)胞低表達(dá)的特點(diǎn)實(shí)現(xiàn)了早期肝癌微小病灶的精準(zhǔn)影像檢出。
“納米對比劑與鋇餐一樣是一種造影劑，患者經(jīng)靜脈注射后，在正常肝組織和腫瘤部位的對比成像有明顯區(qū)別，可實(shí)現(xiàn)對肝部更清晰更精準(zhǔn)的磁共振檢查。”樊海明說。通過對猴、豬等大動物實(shí)驗(yàn)肝膽成像結(jié)果顯示，與目前臨床使用的對比劑相比，納米對比劑可使肝對比度增強(qiáng)5.8倍，并可高清晰分辨0.5毫米的肝管。同時(shí)，肝實(shí)質(zhì)和膽管顯像速度也提升了2倍以上，顯著減少患者檢測時(shí)間，提高了檢查效率。
在前期系列研究的基礎(chǔ)上，課題組研究人員設(shè)計(jì)新型、雙靶點(diǎn)的肝細(xì)胞特異性準(zhǔn)順磁超小錳鐵氧體納米對比劑（MnFe2O4-EOB-PEG）（Nat. Biomed. Eng. 2022）。該對比劑可通過與肝細(xì)胞的SLC39A14和OATP1兩種受體高效結(jié)合，特異性靶向肝細(xì)胞，并利用兩個(gè)受體均在正常肝細(xì)胞高表達(dá)，腫瘤細(xì)胞低表達(dá)的特點(diǎn)實(shí)現(xiàn)了早期肝癌微小病灶的精準(zhǔn)影像檢出。
研究結(jié)果表明，MnFe2O4納米顆粒表面的Mn離子和其表面修飾的乙氧苯（EOB）配體可實(shí)現(xiàn)對肝細(xì)胞SLC39A14和OATP1的雙靶點(diǎn)協(xié)同靶向作用，顯著提升了特異性和親和力，活體（豬）實(shí)驗(yàn)顯示其肝細(xì)胞特異性分布可高達(dá)70.59%。猴、豬等大動物實(shí)驗(yàn)肝膽成像結(jié)果顯示，與臨床Gd-EOB-DTPA相比，可使肝對比度增強(qiáng)5.8倍，并可高清晰分辨0.5毫米的肝管。同時(shí)肝實(shí)質(zhì)和膽管顯像速度也提升了2倍以上，顯著減少患者檢測時(shí)間，提高了檢查效率。活體肝癌成像結(jié)果顯示，該對比劑可將微小肝癌病灶（<0.5厘米）的檢出率從48%提高至92%，并可清晰判斷膽梗阻位置與梗阻程度，有望用于無創(chuàng)膽管成像。初步非臨床GLP評價(jià)和大動物安全性評價(jià)結(jié)果均顯示出良好的安全性，可通過肝、腎快速清除，7天殘留率小于1%，具有極好的臨床轉(zhuǎn)化潛力。該研究雙靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的新型肝細(xì)胞特異性準(zhǔn)順磁納米對比劑為肝癌早期發(fā)現(xiàn)提供了新的影像診斷工具。MnFe2O4-EOB-PEG已注冊商標(biāo)“玵立顯”，目前在西安超磁科技進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化研發(fā)。
樊海明教授課題組長期致力于醫(yī)用磁性納米材料及其診療應(yīng)用研究，致力于設(shè)計(jì)高效、安全的新型醫(yī)用納米磁性材料，開發(fā)匹配的磁診療設(shè)備，創(chuàng)建精準(zhǔn)磁診療新技術(shù)和新方法。西北大學(xué)張歡博士、四川大學(xué)華西第二醫(yī)院郭應(yīng)坤教授和中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院焦舉副教授為該研究論文的共同第一作者，樊海明教授為通訊作者，新加坡國大楊潞齡醫(yī)學(xué)院Boon-Huat Bay教授作為該研究的合作作者在腫瘤分子生物學(xué)方面給予指導(dǎo)與幫助，該研究獲得了國家自然科學(xué)基金和中國博士后科學(xué)基金等支持。
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