“人造血”或“血液代用品”，醫學上稱之為“人紅細胞代用品”，是從根本上緩解我國“血荒”危機的一種有效手段，也是一項國際性科技難題。西安血氧生物技術有限公司/西北大學國家微檢測工程技術研究中心血氧液研發團隊，堅持攻關廿載，最終在人紅細胞代用品研究上取得了關鍵性突破。

近日，西安血氧生物技術有限公司（以下簡稱血氧生物）/西北大學國家微檢測工程技術研究中心（以下簡稱國微中心）血氧液研發團隊在人紅細胞代用品研究方向上取得關鍵性突破。該團隊成功解決了紅細胞代用品研發過程中的關鍵性技術難題；生產出國內外功能更近似人天然紅細胞的替代品；產品質量整體達到國際先進水平，關鍵指標國際領先。

另外，該產品經國家新藥安全性評價中心評價研究，完成了包括猴等動物的全部臨床前安全性評價，其結論支持該紅細胞代用品進入I期臨床。

這是創新藥物研發過程中一個里程碑式的節點。同時，利用猴和犬等動物模擬交通事故失血和術中犬出血的緊急輸血救治，證明產品有效。

產品具有與天然人紅細胞類似的攜氧功能，同時還有以下幾方面獨特的優勢。

“萬用”血型：不受血型限制，無需配型，隨需隨用，適用包括“熊貓血型”在內的幾乎所有血型的人群輸血。

安全性可靠：已建立的工藝技術及質量安全管理體系有效避免了病毒等病原微生物的感染風險。

保存期較長：該研發產品相對于天然紅細胞35天的保存期，可穩定保存1年以上。

產品供應充足：因制造的原料來源廣泛，通過大規模制備，可做到理論上或相對的充足供應。

這些優勢為產品的臨床研究和成功上市奠定了堅實的基礎。未來，其有望為緩解我國臨床血液短缺的現狀，提供一種突破性創新藥物和全新的治療手段。

研發具有重要現實意義

人，是血肉之軀、血與生命的有機體。

隨著現代生物醫學的發展，世界上一些發達國家的科學家探索研發一種以動物或人的血紅蛋白為原料，通過聚合或修飾形成具有攜氧、釋氧和擴容功效，可替代紅細胞及時向缺血組織器官供氧的生物藥物，即血氧液，又稱人紅細胞代用品、血液代用品、人造血或血紅蛋白氧載體（HBOCs），目的是挽救失血者的生命。

我國民眾受傳統觀念的影響，認為“血者，水谷之精氣也”“身體發膚受之父母”“父精母血不可棄也”，獻血率較低。據2020年6月14日“世界獻血日”公布的數據，2019年我國獻血率雖大幅上升，但仍僅為1.12%，不足發達國家的1/4，由此導致我國平均每人每年血液使用量僅為3.57毫升，遠低于全球平均水平，不足發達國家的1/10（歐洲發達國家為每人每年40毫升）。

這種供需矛盾直接導致我國血液短缺、臨床可供使用的血量匱乏，經常性、季節性、區域性發生血液短缺危機。這表現在五個方面。

一是平時醫院“血荒”頻發。因血液儲備不足，臨時取消或延遲手術的情況時有發生，有時醫院甚至要求患者直系親屬提供無償獻血證明才能用血。

二是每遇重大災害就血源告急。我國地域遼闊，地震等自然災害頻發，受血庫儲備及配型限制，災害發生時現場血液保障十分困難。

三是戰略血源儲備困難。受紅細胞保存期不超過35天的限制，維持一定數量的血液儲備變得異常困難，這是國家應急保障戰略儲備亟須解決的重大課題。世界其他國家也面臨同樣的問題。

四是血液安全形勢嚴峻。除量的問題外，血源質的問題也不容忽視。常規獻血中艾滋病、乙肝、丙肝等病毒經血液傳播事件時有發生，血液安全面臨挑戰，目前的醫療條件下做到完全避免尚不現實。

五是自新冠肺炎疫情暴發以來，“血荒”問題加劇。以非重災區浙江省為例，出于對被感染的恐懼，獻血者愈發減少，獻血成功率下降60%，紅細胞供應總量下降65%，使原本就緊張的血液供應變得更加緊張。

由此可以預見，在未來相當長的一段時期內，僅靠無償獻血模式很難擺脫醫療機構血液短缺的困境。

“因此，依靠最新科學理論與方法研究生產人造紅細胞代用品，也就是俗稱的‘人造血’或‘血液代用品’，是從根本上緩解我國‘血荒’危機的一種有效途徑。” 血氧生物/國微中心的技術專家如是說。

這的確是一項國際性科技難題。但在研究人員看來，攻克這一領域的科學與技術難題，并研發出擁有我國自主知識產權的產品，對于一個擁有14億人口的大國而言，其在保護國防戰略安全和老百姓的生命健康方面不僅重要，還具有緊迫性。

取得階段性多項成果

在科技部“863計劃”“重大新藥創制”“重點研發計劃”等重大專項的多年連續支持下，借助國微中心這一孵化基地搭建的紅細胞代用品研發平臺，該研發團隊組建了以留學歸國人員為主、國內規模最大的研發團隊，成立了專門從事人紅細胞代用品研發的高科技企業——血氧生物。

他們歷經20年的艱難攻關，相繼解決了國際上同類產品存在的有效釋氧和血壓升高等難題，建立了穩定、可控和完整的生產工藝以及質量控制體系，產能滿足I期臨床要求。其產品質量整體達到國際先進水平，關鍵指標國際領先。

為了驗證產品的有效性，研發團隊模擬臨床手術和院外大出血的緊急救治，聯合軍事醫學研究院和四川大學華西醫院等單位建立大鼠、犬和猴等相關動物模型，證實產品有效，作為救命藥在沒有紅細胞或合適血型的緊急情況下可成功挽救生命。尤其是對大鼠進行300%的換血，即相當于把大鼠自身的血用血氧液產品替換三遍，在體內自身紅細胞僅剩5%左右、其余都是血氧液產品的情況下，大鼠仍可存活至少12小時以上。

上述試驗結果充分證明了血氧液可有效替代人紅細胞向缺血組織器官供氧，并且維持機體的正常效能。

這也是血氧生物研發團隊歷經20年持續攻關所取得的階段性成果。

研發團隊展示的相關試驗數據顯示，血氧生物研發的血氧液產品是目前國內外已報道的功能更接近人紅細胞的創新生物藥物，具有類似天然人紅細胞的攜氧和運輸二氧化碳的功能。其氧親和力（評估產品攜氧供氧的核心指標）與天然紅細胞接近，同時具有較強的排出二氧化碳的功能和抗氧化能力。

據該團隊相關專家介紹，國外該類產品有的氧親和力遠低于人紅細胞的氧親和力，造成肺部結合氧的效率不高，同時在體內釋氧過快，引起血管收縮及氧化應激。而有的產品氧親和力遠高于人紅細胞，與氧的結合力過強，在體內基本不釋氧，同時也不具備天然紅細胞將二氧化碳排出體外的功能。

眾所周知，藥物安全性是藥物進入臨床的首要考量因素。

國家新藥安全性評價中心經臨床前安全性評價研究，給出了血氧液試驗結論——“在動物最大允許劑量下產品安全，各項指標無臨床意義上的毒性改變，支持進入I期臨床研究”。 這對于動物源的生物制品安全性而言至關重要。

在醫藥界，這是創新藥物研發過程中的一個里程碑式的節點，同時也標志著血氧液申報臨床研究關鍵難點被攻克。

更令人鼓舞的是，國外同類產品在研發過程中遇到或出現的諸如自由基氧化損傷、血紅蛋白引發腎損傷、血管收縮引發血壓升高等不良反應，在該產品的安全性評價研究中均未出現。

據了解，該血氧液產品擁有完全自主知識產權，關鍵核心技術已獲得國家授權發明專利17項，其中國防專利6項，形成了專利集群保護壁壘。

為什么用豬血作為原料

為什么用豬血紅蛋白作為研發原料，而不是牛或其他動物源的血？

早在上世紀中期，美國、日本等國曾開發純化學攜氧劑，開啟了純化學物質時代。1989年，這類產品獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，但因出現嚴重的毒副反應，于1994年退出市場。

據血氧生物研發專家介紹，多家美國企業以牛血紅蛋白或過期人血紅蛋白為原料，用不同的技術制備紅細胞代用品，包括用戊二醛、棉子糖、雙阿司匹林、PEG修飾、脂質體包埋等技術。

其中，進展最快、技術相對成熟的是美國HBO2公司（原Biopure公司）生產的Hemopure。該制品以牛血紅蛋白為原料，利用戊二醛聚合而成。

該產品在美國完成了1700多例臨床治療研究。FDA批準其可用于人道同情治療，即在尊重傷、患者意愿前提下或需要輸血又沒有兼容的血液可提供的條件下，經患者申請、醫生同意，可以使用該產品進行輸血治療。美國、澳大利亞等國已有多例治療成功的報道。同時，該制品已獲批在南非、俄羅斯上市，用于輸血的緊急救治。

血氧生物研發團隊借鑒國際上已有的成功經驗，通過對豬、牛、人血紅蛋白氨基酸序列對比研究，發現豬、人血紅蛋白的?琢和β亞基相似度分別達到 84%和86%，豬和人血紅蛋白的氧親和力及生物調節機制也更為接近。

“另外，我國是生豬養殖大國，豬血來源廣泛且價格低廉，符合大規模生產對原料保障和生產成本的要求。”“同時，選擇國際上已被證明先進、可靠和成熟的戊二醛聚合技術用于血紅蛋白的聚合效果更好。”該研發團隊的專家解釋道。

成功背后的四大密碼

血氧生物研發團隊的專家在中試生產線車間外，詳細講解了20年來所做的各項工作。他們一步步突破關鍵性技術難題，在探索、掌握、獲得血紅蛋白純化、病毒滅活、聚合技術、還原技術、儲存技術等17項國家授權發明專利的基礎上，研發并建立起從原料制備到紅細胞代用品生產的一整套完整技術和工藝。同時，他們還通過建立全套質量標準及質控體系解決了工業化穩定生產的難題。其生產能力達到國家藥物臨床申報和開展I期臨床試驗的相關要求。

據介紹，研發團隊目前正在進行I期臨床研究申報所需的一些程序性試驗和申報準備工作，包括藥學、藥理毒理等資料，完善臨床申報所需文件；并積極與國家藥監局溝通、咨詢此類創新生物藥物的申報要求。

血氧生物取得上述成果的秘訣是什么？

血氧生物/國微中心的首席科學家解釋說，他們研發血氧液的四個正確理念，是成功的密碼。

一是產品定位準確。從確定研發方向和目標開始，產品就明確定位是一種救命藥，用于失血患者的緊急救治，挽救由于缺血，但又沒有可用的紅細胞而生命垂危的患者或傷員。

二是在國際上釋氧理論存在爭議的情況下，本著與天然紅細胞接近的設計理念，開發出接近人紅細胞釋氧效能的產品。

三是產品設計合理。在自主創新的前提下，借鑒國外同類產品的成功經驗及教訓，形成了具有自身特色的技術路線，明確產品性能指標和主攻方向，避免了設計和技術上的先天不足，體現出后發優勢。

四是臨床適應癥設計方面發揮產品在紅細胞不可得或不可用情況下的橋梁作用，為后續治療爭取更多寶貴的時間。

除此之外，中國國情的三大優勢對產品的研發也起到了至關重要的推動作用。

一是市場的剛需優勢。對照發達國家的獻血率，我國臨床血液缺口依然巨大。需求就是導向，紅細胞代用品在我國具有巨大的市場需求，這和美國等發達國家不同。

二是“集中力量辦大事”的優勢。在科技部創新政策和經費的大力支持下，紅細胞代用品攻關目前已經形成全國一盤棋。由該團隊牽頭，聯合了軍事科學院、軍事醫學研究院、四川大學華西醫院、空軍軍醫大學、中國醫學科學院輸血所、西北大學等國內這一領域的優勢科研力量，圍繞本項目開展了聯合攻關，體現了“集中力量辦大事”的優勢。

三是國家政策導向的優勢。紅細胞代用品作為國家戰略性資源，一直得到相關部門的高度重視和持續的經費支持。紅細胞代用品作為創新型生物藥，也將受益于國家在新藥創新領域出臺的多項激勵政策。

正是基于上述技術層面和國情方面的優勢，血氧液才能在我國率先取得成功。

“完成I期臨床研究，并做好Ⅱ期臨床申報前準備工作。”該團隊科學家透露了下一步產品研發推進計劃，并充滿信心地表示，“現在可預見的技術難題都已得到解決。盡管不排除臨床試驗中個別未知的困難，但基本可控，總體來說技術風險已大大降低。”

Ⅱ期臨床研究主要是證實產品的療效和臨床價值。前期模擬交通事故和術中大出血緊急救治建立的犬和猴等動物試驗結果表明，在嚴重失血的情況下，使用血氧液產品后缺氧癥狀快速消失，迅速恢復到正常狀態，證實產品有效。因此，他們對產品順利通過Ⅱ期臨床研究很有信心。

特別是國家藥品監督管理局2020年頒布了藥品加快上市的新程序，大大縮短了這類藥物上市的時間。對于藥物臨床試驗期間，用于防治嚴重危及生命或嚴重影響生存質量的疾病，且尚無有效防治手段或與現有治療手段相比有足夠證據表明具有明顯臨床優勢的創新藥或改良型新藥等，可以在Ⅱ期臨床研究中申請突破性治療藥物，有條件上市。這一新政對研發團隊是極大的鼓舞。

團隊負責人表示，在研發過程中，血氧生物始終秉承著“為每一位因失血而處于生死關頭的人帶來生的希望”這一理念。盡管創新成果在實現產業化的路上還會有難點、堵點，但是寒冬已過， 春花爛漫已近。

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